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母亲牵连到相国吕不韦。秦始皇早已深感吕氏集团对秦国君权的威胁，就打算乘嫪毒案件诛杀吕不韦，一并清除吕氏集团。但是吕不韦辅佐先王继位的卓著功勋众所周知，在秦国也有深厚的根基，操之过急，难免败事，因而他暂时没有触动吕不韦。
秦王十年，秦始皇已经牢握国政，站稳脚跟，于是免去吕不韦的相国职位，将他轰出秦都咸阳，迁居封邑洛阳。吕不韦在洛阳居住期间，山东六国君主频繁地派人到洛阳向他请安。为防止吕不韦与山东六国勾结变乱，秦王十二年（公元前235年），他果断地决定置吕不韦于死地，根除祸患。于是派人给吕不韦送去一封书信，信中说：“君对秦国有何功劳？却封土洛阳，食邑十万。君与秦国有何血亲？却号称仲父，妄自尊大。快带家属滚到西蜀去住！”吕不韦受到这番凌辱，自度不免一死，于是服毒自尽。吕不韦死后，秦始皇还严惩了他的家人、宾客。
秦始皇亲政不久，就先后消灭嫪毒和吕不韦两大敌对势力，彻底肃清了自己行施君权的障碍。接着，他开始了统一山东六国的事业。在战国七雄中，秦国最具备完成统一的有利条件。秦国到秦始皇继承王位时，无论在经济力量上、军事力量上还是地理形势上，都具备了完成统一山东六国的条件。为了加快统一步伐，他在清除国内敌对势力的同时，发扬先王秦昭王遗风，礼贤下士，搜罗人才，重新组织文武骨干，并制定出新的战略方针。
当时，秦始皇的文武骨干约有20余人。其中王翦、王贲、蒙武、蒙恬出自将门世家，都是善于用兵、能征惯战的将才；顿弱、姚贾善长辞令，随机应变，精于组织和从事间谍活动；尉缭和李斯则是秦始皇的得力谋士。在战略上，他继续奉行先王“远交近攻”的战略方针，同时又采用了新的策略，即发动针对六国的间谍活动。
秦始皇首先向韩国起兵。秦王十四年（公元前233年），韩王献地称臣。秦王十七年（公元前230年），秦军攻韩，俘韩王安，尽取韩地，置为颍川郡，韩国灭亡。
秦王十八年秦分兵两路，大举攻赵，俘获赵王；赵公子嘉带数百人逃奔代郡（今河北蔚县一带），自立为代王。秦王二十五年，秦将王贲进攻代郡，俘代王嘉，赵国灭亡。
秦王二十年，秦始皇派王翦、辛胜大举攻燕，燕、代联军抵抗，被秦军破于易水之西。次年，秦又征发大军支援王翦，大败燕军，攻陷燕都蓟城（今北京），燕王逃向辽东。秦将李信穷追不舍，在衍水（今辽河流域）大破太子丹军，燕王被迫杀曾派荆轲刺秦王的太子丹，将头颅奉献秦军求和。秦王二十五年，秦将王贲进攻燕的辽东，俘燕王喜，燕国灭亡。
秦王二十二年，秦将王贲率军攻魏，掘引黄河、鸿沟，水灌魏都大梁（今河南开封）。三个月后，大梁城破，魏王假被俘，魏国灭亡。
秦王二十三年，秦始皇派李信、蒙武率兵二十万南下灭楚，大败而回。后采纳王翦意见，令其率兵60万伐楚，王翦用兵三年，楚国彻底灭亡。
齐国长期屈服于秦，苟且偷安，当秦国吞并山东各国的时候，既不援助别国抗秦，也不修整本国战备。始皇二十六年（公元前221年），山东其他五国已经无一存在，齐王与相国后胜才派兵防守西界，与秦断绝来往。王贲大军由燕南下，一举战胜齐军，俘齐王建，齐国灭亡。
秦始皇从秦王十七年（公元前230年）灭韩开始，到始皇二十六年，历经10年时间，终于完成了统一中国的大业。
三、全面革新创建帝国
武力统一完成之后，长期割据所形成的各地差异依然存在，秦始皇以巩固统一为核心，以秦国制度为蓝本，在政治、经济、文化等各个领域实行全面改革，创立空前庞大和统一的封建帝国。
始皇二十六年战争刚一结束，秦始皇就首先宣布了吞并山东六国的正义性和合理性，理由是韩、赵、魏、楚背叛盟约，燕、齐敌视秦国，所以要全部消灭。同时，他还着手确立秦王朝的正统地位。战国时流行五行（金木水火土）学说，所谓“五德始终”。这种学说认为，五德相克，导致朝代更迭，虞舜为土德，夏朝为木德，商朝为金德，周朝是火德，虞、夏、商、周各占一德，都是历史上的正统朝代。秦始皇从五德始终说推论，以为周得火德，水克火，秦代周，所以秦朝应得水德。于是颁布新的“正朔”，以十月初一为一年的开始，表示新朝代的诞生，并把黄河（古称为河）改名为“德水”。按五行学说，水德具有黑暗阴冷、严酷无情的特性，于是秦朝以黑色为上，衣服旗帜皆为黑色，百姓也改称为“黔（黑色）首”。明确秦朝得占水德，也就明确了秦朝的合理性。秦始皇又到泰山举行封禅典礼，告祭天神地祇，把秦朝在中国历史上的正统地位进一步确立起来。
王朝地位确立后，接着就是君王权位的问题。经群臣郑重讨论，确定尊号曰“皇帝”，整个帝国都是属于皇帝的，其地位和权力至高无上，朝廷和地方的主要官吏都由皇帝任免。皇帝自称为“朕”，命称为“制”，令称为“诏”，行施权力的凭证是玉玺。只有皇帝的印才称为玺，只有玺才能使用玉料，玉玺与朕、制、诏一样，都是皇帝的专擅之物，不许臣民使用。皇帝名号和权位确定以后，皇帝的至亲也随之各建尊号，父亲曰“太上皇”（秦始皇定号的当年就追尊庄襄王为太上皇），母亲曰“皇太后”，正妻曰“皇后”。秦始皇还命令博士官参照六国礼仪，制定了一套尊君抑臣的朝仪，皇帝高高在上，群臣听传令官之令趋步入殿拜见皇帝；群臣上书奏事，一律要采用“臣某昧死言”的格式。为了充分行施自己的最高权力，秦始皇每天都在夜以继日地拼命操劳，白天断狱，夜批公文，并给自己规定，不批完一石公文（秦代公文使用竹简木牍，一石为120斤，约合今60市斤），决不休息。
中央和地方的关系如何处理，也是重大问题。对此，丞相王绾主张分封，在各封国设国王，秦始皇把丞相的建议交给群臣讨论，群臣都表示赞同，惟新任廷尉的李斯力排众议，独执己见，他说：“周文王和周武王曾分封许多同姓子弟，然而后代关系疏远，相互攻击，如同仇人，诸侯之间也互相杀伐，周天子不能禁止。现在赖陛下神威，海内一统，全部设置郡县，对诸子和功臣则用国家的赋税给予重大赏赐，很容易进行控制。使天下没有二心，就是安定的方针，分封侯王是不成的。”秦始皇认为李斯的意见正确。于是废分封、置郡县，把天下分为36郡，并在全国范围内建立了一套有利于中央集权和皇帝专制的行政机构。
朝廷以皇帝为首，下设三公九卿。三公是左右丞相、太尉和御史大夫。丞相是中央行政机构的最高长官，协助皇帝处理全国政务，国家大事一般由丞相总领百官进行集议和上奏。太尉是中央行政机构的军事长官，协助皇帝掌管军事，但平时没有兵权，只有接到皇帝命令和符节时才能调动或指挥军队。御史大夫是副丞相，相当于皇帝的秘书长，皇帝诏命常由御史大夫转交丞相颁布，御史大夫协助丞相治事，并有监察文武百官的职权。三公之下设有九卿，即奉常、郎中令、卫尉、太仆、廷尉、典客、宗正、治粟内史和少府，负责掌管各方面的具体政务。奉常是礼教官，掌管宗庙礼仪。郎中令是传达、警卫官，掌管皇帝的传达和安全警卫。卫尉是皇宫卫队长，掌管皇宫守卫。太仆是皇帝的仆从长官，掌管皇帝的车马。廷尉是最高司法官，掌管刑法和审理重大案件。典客是外交官，掌管外交和国内少数民族事务。宗正是维护皇室利益的官职，掌管皇室宗族事务。治粟内史是最高财政官，掌管全国租税收入和财政开支。少府是皇帝的私人财务官，掌管山海湖泊税账、宫廷手工业和皇室私财。
地方以郡、县为基本行政单位，下分乡、亭、里、什伍。郡设郡守，作为一郡最高行政长官，直接受朝廷管辖。郡守之下有郡尉辅佐郡守，并兼管郡中军务；又有监御史，负责监察。郡内分为若干县，万户以上设县令，不满万户设县长，主管全县政务，受郡守管辖。县令、县长下有县尉管县中军务，有县丞助理令长并兼管司法。县内分为若干乡，乡有啬夫主管乡务，三老主管教化，游徼主管治安。交通要道往往设亭，负责邮传和追捕盗贼。里是民间居住区，有里正。居民的基层组织是什和伍。十家为什，有什长；五家为伍，有伍长。什伍互相监督，有罪连坐。
秦始皇设置的这套行政制度，起到了层层控制，权力向上集中的作用，从朝廷到地方，从郡县到乡里，构成了一张庞大的统治网，使分散的地方权逐层向上集中，最后集中到朝廷，再通过朝廷集中于皇帝手中。这套行政制度，对国家统一、中央集权和君主专制都起到了重大作用。
当然，这一套制度的维持，还有相应的物质基础和措施。首先是迁徙豪富，把天下豪富12万户迁到咸阳，使六国贵族失去反抗的社会基础和物质基础，便于帝国的监视和控制；其次是没收兵器，把民间兵器全部没收，集中到咸阳销毁，铸成了钟座和十二金人，从而剥夺了反抗的武器；第三是毁坏城防，秦始皇下令一律拆毁六国首都城郭和边城、关塞。破坏了分裂帝国的割据凭藉；第四是修筑驰道，以咸阳为中心，一条东通今河北、山东的海边，一条南通今两湖、江苏等地，一条北通今内蒙（又曰直道）。驰道宽50步，路基夯实，两旁每隔三丈种青松一棵。三条主要驰道外，通岭南有“灵渠”和“新道”，通西南山险地区则修了“五尺道”。这一条交通网，大大便利了帝国中央对广大领土的控制。
统一之初，各地沿用旧制，诸项法规制度处于极端混乱状态。对此，秦始皇也采取了相应的措施，