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万历中叶以来，朋党争论的主要问题是立太子，即所谓“国本”、“建储”。神宗王皇后无子，恭妃王氏生子常洛，为神宗长子。神宗宠妃郑贵妃生子常洵。顾宪成、钱一本在朝时，均曾上疏请立长子常洛为太子，钱一本因而被黜。一六○一年（万历二十九年），神宗诏立常洛为太子，常洵封福王，但仍在朝，一六一四年始去洛阳藩邸。一六一五年，蓟州人张差持梃闯入太子常洛的慈宁宫，打伤守门太监，被捕入狱。供出系由郑贵妃的太监庞保、刘成引入。巡视皇城御史刘廷元审讯，奏称张差“若涉疯颠”。刑部主事王之寀至狱中提审，供称受太监指使，因而怀疑郑贵妃。刑部尚书张问达受命审讯。东林官员给事中何士晋上疏，指斥郑贵妃弟郑国泰有主谋之嫌。结果何士晋被谪官出朝，张差以疯颠定谳处死。此案后被称为“梃击”案，长期成为朋党争议的课题。
常洛母王妃于一六一二年病死。一六二○年三月，王皇后亦病死，郑贵妃专宠。七月，明神宗病死。病中郑贵妃留居宫中侍疾，太子常洛半月不得入见。东林官员给事中杨涟，御史左光斗向大学士方从哲建言，率群臣入宫问疾，又联络东官伴读太监王安，请太子入宫侍疾，以防宫中有变。神宗死前，召英国公张惟贤、大学士方从哲及尚书周嘉谟、李汝华、张问达等，遗诏辅立太子。八月朔日，太子常洛即帝位（光宗），年三十九。改年号泰昌。
光宗即位，内阁辅臣只有方从哲一人。给事中亓诗教依从哲意，推吏部侍郎史继偕、南京礼部侍郎沈入阁。二人俱在籍，未及入朝，又以礼部侍郎何家彦、刘一燝、韩爌等并为礼部尚书兼东阁大学士，并召前大学士叶向高入阁。光宗即位后，郑贵妃结纳光宗宠妃李选侍，请立李选侍为皇后。李选侍亦请晋封郑贵妃为皇太后。因内阁沮议，均未得立。光宗病，内侍崔文升进泄药，光宗一昼夜泄三、四十起，臣僚又怀疑崔文升受郑贵妃指使谋害光宗。杨涟上疏劾崔文升用药无状，又与御史左光斗、吏部尚书周嘉谟等迫使郑贵妃自乾清宫迁出，移居慈宁宫。光宗病危，召见张惟贤、方从哲、刘一燝、韩爌等三十一人入宫，册李选侍为皇贵妃，不立后，又命方从哲等辅立皇长子由校。鸿胪寺丞李可灼进所谓“红丸”药，自称仙方。光宗服后，九月朔日病死。
皇子由校生母王才人，一六二○年病死。光宗死后，李选侍与由校居乾清宫。刘一燝与内监王安骗过李选侍，扶由校出宫，至文华殿，与张惟贤等叩头呼万岁，拥由校居慈宁宫（太子宫）。尚书周嘉谟等官疏请李选侍迁出乾清宫，移居哕鸾宫（宫妃养老之宫），以防止选侍干政。首辅方从哲犹豫徘徊。御史左光斗上疏直斥李选侍，并说“武后之祸将见于今”。李选侍大怒，宣召左光斗，左光斗拒不赴召。给事中杨涟力促方从哲定议移宫，并严词抗疏说：“选侍阳托保护之名，阴图专擅之实，宫必不可不移。”刘一燝、周嘉谟等共助其事，李选侍被迫移居哕鸾宫。皇子由校还居乾清宫，即帝位（熹宗），年十六岁。改明年年号为天启。
神宗死后，光宗、熹宗两次皇位继承中的移宫事件，实质上是朝官与年廷争夺政权的斗争。东林朝官连续挫败郑妃和李妃等内廷势力，遂得以掌握朝政。阁臣叶向高、韩爌，言官杨涟、左光斗都是东林的中坚人物。万历时被黜、在东林书院与顾宪成讲学的邹元标（原南京礼部尚书），光宗时起为大理卿，进为刑部右侍郎，天启元年还朝。与顾宪成、邹元标合称“三君”的赵南星，原在东林讲学，光宗时起为太常少卿。在东林书院讲学的高攀龙，也在熹宗即位后起为光禄丞，次年进为光禄寺少卿。东林党官员在朝中权势之盛，为前此所未有。大学士方从哲庸碌柔懦，被东林言官指斥纵容崔文升、李可的，熹宗即位后，当年即辞宫致仕。东林官员势盛，转而攻讦异己。邹元标倡“和衷”之论，说“朝臣和，天地之和自应”，反而遭到讥讽。
李选侍移宫后，年少的熹宗在内廷无所依恃，封乳母客氏为奉圣夫人，幼时侍奉他的太监魏进忠，进为司礼监秉笔太监。客魏相结，内廷与朝官的斗争仍在继续。
（二）山东河北地区的农民起义
明熹宗即位不久，山东、河北地区即爆发了徐鸿儒等领导的农民起义。
山东、河北是白莲教流行的地区。被压迫的农民群众利用白莲教秘密组织起义，是长期以来形成的传统。明初，白莲教曾遭到禁断，但仍在民间秘密流传。万历时，闻香教主王森在京东滦州石佛庄传教，教徒遍及河北、山东、山西、河南、陕西等地，教徒有大小传头、会主等名号。各地教徒用竹筹传递消息，一天可传数百里。一五九五年（万历二十三年），王森被官府逮捕入狱，行贿得释，继续传教。一六一四年，因与弟子李国用不和，相互攻击而暴露。王森、李国用均被逮捕，王森死于狱中。此后，王森子王好贤及门徒于弘志继续在河北武邑、景州一带传教。门徒山东郓城人（原籍巨野，迁居郓城）徐鸿儒在山东地区传教，先后二十年，信徒发展到二百万人。
熹宗即位，山东地区大旱，民不聊生。明朝在辽东与金兵作战，在山东地区加派赋税，更加激起农民的反抗。山东驻军被调往辽东，地方兵力薄弱，又为起义的爆发创造了时机。一六二二年（天启二年），山东徐鸿儒与河北王好贤、于弘志联络，预定中秋节在河北、山东同时起义。由于起义的计划被泄露，徐鸿儒提前在五月十一日举兵。
徐鸿儒自称中兴福烈帝，建年号大乘兴胜。起义军以红巾作标志。教徒纷纷献出家产，参加起义。徐鸿儒将起义者的家属老幼安置在梁山泊内，率领起义军占领距郓城二十里的梁家楼，当地人民起而响应。起义军计划先夺取郓城、钜野、嘉祥，然后占领济宁，截取漕米。
五月十三日，徐鸿儒率众占领郓城，震动曹、濮二州。起义军进攻矩野和兖州，遭到明军攻击，郓城也被明军夺去。徐鸿儒整军东下，攻占邹县、滕县、峄县，众至数万人。
山东各府州县请求省城出兵救援，省城兵力有限，难于应付。明朝廷命令各地方招兵买马，组织地方武装应急，又将赴辽东前线的粤军和准备开赴京师的秋操班军留在山东，镇压起义。起用退职家居的原大同总兵官杨肇基为山东总兵官，协同山东巡抚赵彦进讨徐鸿儒。
徐鸿儒领导的起义军，于六月十日攻占紧靠运河的夏镇，切断明朝南北粮道，一次就掳获粮船四十多艘。进而打败围攻邹县的明军，击毙明朝都司杨国盛、游击张榜，乘胜围攻曲阜、郯城，声势大震。
七月，于弘志在阜城、武邑起兵响应，进攻景州。赵大也在艾山起义，奉刘永明为安民王，与徐鸿儒部取得联系。各地起义军日益壮大，发展到十几万人。
面对起义军的蓬勃发展，天津巡抚李邦华、保定巡抚张凤翔分别派兵支援山东。于弘志部起义军遭到镇压，刘永明也被捕牺牲。
徐鸿儒集精锐于邹县、滕县之间，准备进攻兖州，被赵彦、杨肇基率领的明军战败。徐鸿儒退入邹县城中。九月，明军攻下滕县，围困邹县。徐鸿儒率众坚守到十月，城中粮食告尽，叛徒侯五、魏七缚徐鸿儒出降，明军占领邹城。起义军四万七千余人被俘，徐鸿儒英勇就义。王好贤逃往扬州，后来也被逮牺牲，起义失败。
徐鸿儒死后，余部仍然在各地坚持战斗。直到一六二四年（天启四年）才被消灭。
（三）四川云贵地区的彝族反明战争
四川南部地区的彝族（罗罗），早在洪武年间，首领阿奇降明，受任为永宁宣抚司，世守其土。天启时传至奢崇明，与子奢寅雄长诸部。奢氏父子招纳汉人，日益强大。天启元年（一六二一年），明廷因辽事紧急，征兵进援。奢祟明疏请提兵三万赴援，得安家银四万两，乘机招纳武士，打造军器，扩充兵力。奢崇明派遣部下汉人何若海据永宁，与水西等彝人联络。遣刘训入成都，何天锡赴重庆，密谋起事。
九月十三日，奢崇明以援辽为名，遣军将樊龙、张彤领兵赴重庆，在点名场刺死四川巡抚徐可求，杀道臣孙好古、重庆知府章文炳等官员。明总兵黄守魁被擒自杀。何天锡等在城内响应，彝兵占领重庆。
奢崇明、奢寅领兵攻陷遵义（万历二十九年改播州为遵义），北上焚劫纳溪、沪州、江安等地。遣使联络石宣抚司掌印女官秦良玉（马千乘妻）反明，被良玉拒绝。秦良玉率部至重庆郊外，与樊龙、张彤部相持。
十月，奢崇明出长宁，奢寅出合江，罗乾象、朱国恩出纳溪，各统数万兵分路向西北推进，围攻成都。明布政使朱燮元督率兵民坚守。奢氏派入成都的刘训自请率兵三百五十人守南城，图为内应，被朱燮元发觉，斩首。天启二年（一六二二�