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少年时期在夏威夷的经历，让孙中山萌发了一个最朴素的想法：让自己民族的同胞也过着和平、安乐的生活，而在香港的5年读书生涯，则使他对一些问题有了进一步的思想。但客观而言，那个时期的孙中山，对于目前中国的忧虑以及未来中国的前途，都只是朦胧甚至肤浅的想法。他仅仅主张推翻清政府，但诸如用什么方式推翻，以及要建立什么样的汉族政权等，尚未形成清晰的想法，而只是具有反满思想，期望恢复汉族政权。
“可知我之革命思想，完全得之香港也。”孙中山这样概括，这也是他在大学毕业之后，决定抛弃其“医人”生涯而从事“医国”事业的根本原因。
行医澳穗
孙中山在香港西医学院毕业后，教务长康德黎原本推荐自己喜欢的这位得意门生，到李鸿章1881年在天津开办的西医学院任教，但因两广总督府办事手续烦琐而作罢。孙中山当时对未来职业的一个想法是开药房，但康德黎听说后，特地把孙中山找去，很诚恳地劝说：
你不应该做这种事情，不能用你的名字去开药房，因为你是我们学校第一届毕业、又是最优秀的学生。在英国，医生的地位很高，按照英国的习惯，药房如同做买卖，是有失体面的。
受到恩师劝阻，孙中山只好改变初衷。1892年9月，应澳门镜湖中医院约请，孙中山去那里挂牌行医。镜湖医院是华侨办的中医医院，孙中山建议他们兼用西医，引进先进技术，实行中西医结合，这个意见被院方采纳，这也是我国创建中西医结合的开始。
从世俗的角度看，此时的孙中山过着充裕而自得其乐的小家庭生活。妻子卢慕贞，这时也带着1岁多的孙科从香山迁来澳门一起生活。为了开展医药事业，孙中山两次向镜湖中医院借了3168两白银，12月18日，孙中山在澳门大街仁慈堂附近开设中西药局，自己单独行医。
孙中山医术精明，尤其擅长外科和治疗肺病，服务态度认真，待人亲切。那时慕名前来求诊的病人非常多，遇上大的手术，康德黎老师还亲自从香港来澳门指导。有一次，孙中山为一位病人切除了一个鸡蛋大的结石，这在当时已是难度很大的手术了。
但孙中山在澳门的行医遇到了阻力。1893年春，在托葡籍友人向澳门当局申领行医牌照而被拒绝后，孙中山被迫移居广州，开设了东西药局。孙中山的名声在广州又很快传开，来求医的人很多，甚至还有人称他为“活菩萨”。
“很奇怪，不满两三个月，声名鹊起，几乎没有一个人不耳闻其名，极端钦佩的。”陈少白回忆那时的孙中山，而孙中山本人在日后也提及“我此前卖药行医每年所得亦不止万余元”。但孙中山并不仅仅志在做一个“好医生”。在澳门的中西医局，就是一个时常有人来聚谈时政的场所。到了广东之后，借着医生职务，“出入衙署，一无阻碍”，他也结交了各种各样的人，为日后从事革命运动打下广泛的基础。
随着革命的舆论宣传有了相当的进展，孙中山认为革命组织实施革命的行动的时机已经成熟，他向革命挚友陆皓东、尤列、陈少白等人提出成立革命机关，并定名为“兴汉会”，它的纲领是“驱除鞑虏，恢复中华”，这时距广州起义已不到两年。
上书李鸿章遇挫
1894年初的某一天，在香港的陈少白突然接到药房的信，说：“孙先生失踪了，药房中开销很难，收入不敷，只剩十几块钱了。”接到信后，陈少白赶忙来到广州，去替孙中山维持店务。
16天后，孙中山才露面。原来，孙中山在农历春节前就回到翠亨村老家闭门拒客，埋头十多天，写出了《上李鸿章书》。
孙中山上书李鸿章，并不是一时冲动之举，而是经过长期酝酿的结果。孙中山为什么会产生给李鸿章上书的想法？仔细分析起来，有多重原因。
1888年，康有为以一介书生，第一次上书光绪皇帝，请求改良政治以挽救世变，上书虽然受到保守官僚的阻挠而未能送到光绪皇帝手中，但是上书皇帝却吸引着很多关心国家命运的官员和士子，康有为名噪京师，这一形势，对孙中山上书李鸿章有一定的心理推动。
在清末腐朽官场中，任直隶总督、北洋大臣的李鸿章，正是清末最为位高权重者。身为洋务派首领的李鸿章相对来说比较开明，他打着了解西方、办理洋务、致力于中国富强的招牌，也使不少人将希望寄托在他身上。孙中山的老师康德黎甚至将李鸿章形容为“中国的俾斯麦”。孙中山自然认为他是推行改革方案的最合适人选。
前文已经提过，李鸿章是孙中山曾就读的香港西医书院的赞助人。当年孙中山毕业时，香港总督罗便臣曾托人找到李鸿章，期望能将孙中山安排在天津西医学院工作，而李鸿章当时也答复罗总督：可来京候缺，每人暂给月俸50元，并且也表示要授予孙中山和另一位优秀毕业生“钦命五品军牌”，这使孙中山在心理产生了对李鸿章一定的亲近感。李鸿章是革新派的代表，又是西医书院的名誉赞助人，与这所学校的毕业生之间，于是有了一重名义上的庇护与被庇护关系。
孙中山从少年时代起就存在反满复汉思想，他常把清王朝看成是异族人的朝廷，因而主张恢复汉族人的朝廷。在这种思想指导下，他希望能在汉族高官中寻找改革推动者，而李鸿章就成了再合适不过的人选。
著名历史学家金冲及认为，当时的孙中山还处于一种矛盾心态：一方面竭力鼓吹革命，也开始准备着手从事革命工作；但另一方面，思想上还有一些摇摆，还想尝试一下，通过清朝政府实行自上而下的改革，这条道路是不是还有可能行得通？这正是孙中山上书李鸿章的心理背景。
在给李鸿章的信中，孙中山首先申明自己的不凡抱负和知识背景，“……幼尝游学外洋，于泰西之语言文字，政治礼俗，与夫天算地舆之学，格物化学之理，皆略有所窥；而尤留心于其富国强兵之道，化民成俗之规。”接着，他提出并详细解释了四条“富强之大经，治国之大本”，即“人能尽其才，地能尽其利，物能尽其用，货能畅其流”。然后，他再一次表明自己的志向，“……于圣贤六经之旨，国家治乱之源，生民根本之计，则无时不往复于胸中；于今之所谓西学者概已有所涉猎，而所谓专门之学亦已穷求其一矣。”孙中山在信上说，如果清政府采纳这些主张，“以中国之人民材力，而能步武泰西，参行新法，其时不过20年，必能驾欧洲之上”。
对于这次上书之举，孙中山可谓全力以赴，也寄予了很大希望。为了达于李鸿章之手，他动用了所能用上的全部关系网络。孙中山在行医过程中，认识和熟悉不少地方官员。孙中山先找到已退休的澳门海防同知魏恒，魏恒非常赏识孙中山的学识和医道，欣然致书给自己的朋友盛宙怀——著名实业家盛宣怀的堂弟。
1894年3月，由陆皓东陪同，孙中山离开广东到达上海，持魏恒书函至上海，先如愿见到了盛宙怀，又找到《盛世危言》的编者、著名改良派人物郑观应。郑观应长期在盛宣怀手下办洋务，与盛宣怀关系非同一般，他又写信向盛宣怀写了一封热情洋溢的信，隆重推荐了自己这位“少年英俊”的小同乡。
在上海停留期间，孙中山在郑观应家里见到了中国近代史上另一位著名人物王韬。时任上海格致书院院长的王韬与孙中山一见如故，他不仅亲自帮助修改了孙中山的那篇长文章，而且提议说，自己有个朋友叫罗丰禄，是李鸿章的幕僚，可以通过罗见到李鸿章。陈少白形容，“孙先生快乐极了，就到天津去见老夫子”。
6月下旬，孙中山与陆皓东由上海抵达天津，寄住在法租界佛满楼客栈。他手持盛宙怀、郑观应、王韬三位的介绍信，拜访直隶总督幕僚罗丰禄、徐秋畦等，表达想上书之意，罗、徐二人也表示愿意协助，他们向李鸿章作了汇报，并将“上书”一同呈上。但踌躇满志的孙中山并没达到他期望的目标——李鸿章以“军务匆忙”为由，只留下一句话：“打仗完了以后再见吧。”
当时正在芦台督师练兵的李鸿章的确无暇于他事，因为中日战争的脚步已越来越近。1894年的东亚世界也颇不平静。这年春天，清朝的保护国朝鲜爆发“东学党”起义，清政府应朝鲜要求派兵入朝协助镇压，日本则不请自来借机出兵朝鲜，6月21日，日军攻占朝鲜王宫，成立了傀儡政权，并强令伪政府“授权”日本驱逐清军。当日，日本发动丰岛海战，击沉中国运兵船。23日，日军进攻在朝的清军叶志超部，清军退至平壤。8月1日（农历七月初一）清政府对日宣战，在中国近代史上影响深远的中日甲午战争终于爆发。
客观而言，忙于战争准备关头的李鸿章，对孙中山的婉拒并无多少可指摘之处。陈少白后来说，孙中山“听了这句话，知道没有办法，闷闷不乐地回到上海，……所有的希望完全成为泡影。所以到了这时候，孙先生的志向益发坚决，在檀香山就积极筹备兴中会，找人入会，一定要反抗满洲政府”。
创立兴中会
上书李鸿章失败，而清末腐朽的政治气息更令人压抑。1894年中日甲午战争已经开战，但慈禧太后为了给自己过60岁大寿，竟然花掉219万两银子。孙中山最初的改良政府的期望，也渐渐消失，从此，孙中山就头也不回地作为中国民主革命派的鲜明的旗帜，立即开始了他的革命活动。
在郑观应的帮助下，10月初，孙中山重新出国到达檀香山。他这次去檀香山的目的很明确，是为了“拟向旧日亲友集资回国，实行反清复汉之义举”。
这次距他上次离开檀香山，已经有十年时间。此时当地也发生了很大变化。夏威夷1893年发生革命，王�